Einführung

Was ist Caenorhabditis elegans?

Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans ist zur Zeit einer der populärsten Modellorganismen in der Entwicklungsbiologie. Die vielfältigen genetischen und molekularen Untersuchungsmethoden, welche zur Erforschung von Caenorhabditis elegans zur Verfügung stehen, haben wesentlich zur Beliebtheit dieses Modellorganismus bei EntwicklungsbiologInnen beigetragen. Zur Zeit arbeiten weltweit über 3000 ForscherInnen mit Caenorhabditis elegans. Durch das Studium der Entwicklung dieses ca. 1 mm langen Wurmes, welcher aus weniger als 1000 Körperzellen besteht, wurden in den letzten Jahrzehnten grundlegende biologische Mechanismen erforscht.
Als Beispiele seien etwa das Phänomen der Apoptose (programmierter Zelltod) erwähnt, welches erstmals im Fadenwurm beschrieben und als genetisch gesteuerter Prozess erkannt wurde, oder die Inaktivierung der Genexpression durch doppelsträngige RNA (RNA interference). Die Grundlagenforschung an Caenorhabditis elegans hat aber auch neue Erkenntnisse über die Entstehungsweise von verschiedenen Krankheiten beim Menschen geliefert. Für mehrere menschlichen Gene, die bei Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer eine zentrale Rolle spielen, konnte in Caenorhabditis elegans ein entsprechendes (homologes) Gen identifiziert und seine molekulare Funktionsweise studiert werden. Solche Experimente an Modellorganismen zeigen neue Wege zur Entwicklung von neuen Therapien und Medikamenten auf.
Um mehr über den Fadenwurm als Modellorganismus C. elegans und seinen "Erfinder" Sydney Brenner zu erfahren, siehe auch
http://elegans.swmed.edu/Sydney.html

Einführung - Entwicklungsbiologie und menschliche Krankheiten

Modellorganismen: Komplexe Fragen werden in einfachen Sytemen untersucht.

Die Entwicklungsbiologie ist in den letzten Jahrzehnten ins Zentrum der biologischen Forschung gerückt. Eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der Entwicklungsbiologie war die Beschränkung auf wenige Untersuchungsobjekte, sogenannte Modellorganismen. Modellorgansimen lassen sich im Labor leicht halten und eignen sich für genetische und biochemische Experimente.
Die entwicklungsbiologische Forschung konzentriert sich heute im wesentlichen auf das Studium der folgenden Organismen: Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans und die Taufliege Drosophila melanogaster sind Vertreter der Wirbellosen, während Zebrafisch Danio rerio Krallenfrosch Xenopus laevis, Huhn und Maus zu den Wirbeltieren gehören. Für Experimente, in denen die
Funktionsweise einzelner Zellen untersucht wird, bietet sich die Hefe Saccharomyces cerevisae und Saccharomyces pombe als geeignetes Modell an. Für Modellorganismen wurden vielfältige genetische und molekulare Techniken entwickelt: Diese Techniken ermöglichen die Untersuchung der zentralen Frage der Entwicklungsbiologie:


Einführung - Wie steuern die Gene die Entwicklung einer einzelnen Zelle, der befruchteten Eizelle, zu einem multizellulären Organismus?

Bereits in den dreissiger Jahren des letzten Jahrhunderts gelang Hilde Mangold und Hans Spemann der Nachweis, dass Zellen während der Entwicklung von anderen Zellen instruiert werden, eine bestimmtes Schicksal anzunehmen, sich beispielsweise in Nervenzellen zu differenzieren. Dieses Phänom wird heute als Induktion bezeichnet: Es ist in den letzten Jahren gelungen, Gene zu identifizieren, welche die Zell-Zell-Kommunikation während der Entwicklung bewerkstelligen. Sie agieren nicht isoliert, sondern wirken in

Das Mangold-Spemann Experiment

Ausschnitt aus einer Originalzeichnung von Hilde Mangold und Hans Spemann, 1924

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eigentlichen "Genmannschaften", sogenannten Signalwegen, welche induktive Signale verarbeiten und von Zelle zu Zelle übertragen. Der Vergleich zwischen den verschiedenen Modellorganismen zeigte eine hohe Konservierung dieser Gene. Sie betrifft einerseits die Genstruktur und andererseits die biochemische Funktion des jeweiligen Proteins. Mausgene können beispielsweise ihr Gegenstück in der Taufliege ersetzen und umgekehrt. Andererseits kontrollieren die gleichen Siganlwege oft auch die analogen Prozesse in der Entwicklung: Zum Beispiel wird die dorsale und ventrale Seite im Fliegen- und Froschembryo durch den gleichen molekularen Mechanismus festgelegt.

Einführung - Menschliche Krankheitsgene: Das falsche Signal zur falschen Zeit

Die Isolierung verschiedener menschlicher Krankheitsgene in den letzten Jahrzehnten hat gezeigt, dass Mutationen in Genen, welche während der normalen Entwicklung eines Organismus eine wichtige Rolle spielen, beim Menschen verschiedene Krankheiten auslösen können.
Beispiele dazu sind Mutationen, welche Onkogene wie Ra Ras (welches bei der Entstehung der meisten Tumorarten eine Rolle spielt) und ErbB-2 (bei Brustkrebs) aktivieren oder Mutationen, welche Tumorsupressorgene wie Rb (bei Retinoblastomen), Patched (bei Basaliomen, der häufigsten Form von Hautkrebs) oder APC (bei Darmkrebs, siehe Abbildung) inaktivieren.
Durch Mutation verursachte Fehlfunktion dieser Gene verursacht im erwachsenen Organismus Krebs. Während der Entwicklung sind dieselben Gene in wichtige Signalwege involviert: Beispielsweise codiert das ErbB-2 -Gen für einen Zelloberflächenrezeptor, welcher durch das passende Signalprotein aktiviert wird und dadurch ein extrazelluläres Wachstums-Signal in das Zellinnere überträgt. Das Ras-Protein wiederum wirkt als intrazellulärer Schalter: Es wird durch Oberflächenrezeptoren aktiviert und kann dadurch Signale ins Cytoplasma weiterleiten. Nach einer gewissen Zeit schaltet sich Ras wieder aus, und die Signalübertragung wird unterbrochen.

Ein weiteres Beispiel ist die Alzheimersche Krankheit. Während der normalen Entwicklung spielt das Presenilin -Gen eine wichtige Rolle in der Regulation des sogenannten Notch-Signalweges. Presenilin-Gene codieren für Enzyme, welche andere Proteine an bestimmten Stellen entzweischneiden können. Das Notch-Protein ist ein in der Zellmembran lokalisierter Oberflächenrezeptor: Es verfügt über einen extrazellulären und einen intrazellulären Abschnitt. Beide sind durch die in der Zellmembran liegende Transmembrandomäne miteinander verbunden. Bindet das passende Signalprotein an den extrazellulären Teil, kann Presenilin, welches ebenfalls in der Zellmembran lokalisiert ist, den Notch-Rezeptor im Transmembranabschnitt entzweischneiden. Der intrazelluläre Teil des Notch-Proteins wird dadurch aus seiner Membranverankerung befreit, wandert in den Zellkern und aktiviert dort gewisse Zielgene. Bei Patienten mit Alzheimer wurden Mutationen gefunden, die das Presenilin-Gen zerstören. In den Nervenzellen von Alzheimerpatienten wird der Transmembranabschnitt des sogenannten Amyloid-Vorläufer-Proteins nicht mehr geschnitten. In der Folge akkumuliert das Protein in den Nervenzelln, welche dadurch schwer geschädigt werden.
Diese Beispiele zeigen auf, wie das Studium der Entwicklung von Modellorganismen ein vielversprechender Ansatz ist, die Ursachen von menschlichen Krankheiten zu verstehen. Dazu gehört die Aufklärung der molekularen und biochemischen Funktionsweise der bekannten Komponenten von Signalwegen, aber auch die Suche nach neuen Faktoren, welche die Signalübertragung beeinflussen.
Solche grundlegenden Erkenntisse könnten in Zukunft einen wesentlichen Beitrag in der Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung von Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer leisten.